Bloqueio da via RAS no câncer de pâncreas: avanços terapêuticos e perspectivas

RAS como eixo central da biologia do câncer de pâncreas As proteínas da família RAS (KRAS, NRAS e HRAS) exercem papel central na sinalização celular, regulando proliferação, sobrevivência e metabolismo. Alterações ativadoras em RAS estão presentes em aproximadamente 20% de todos os cânceres¹, com destaque para o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), no qual mutações em KRAS ocorrem em torno de 90% dos casos². Apesar dessa relevância biológica, por décadas RAS foi considerado um alvo terapêutico inacessível. Inibição direta de KRAS: terapias atuais Esse paradigma começou a mudar com o desenvolvimento de inibidores seletivos de KRAS G12C, como sotorasibe e adagrasibe. Em pacientes com câncer de pulmão previamente tratados, esses agentes demonstraram taxas de resposta objetiva de quase 40%, com sobrevida livre de progressão de quase 7 meses³. No entanto, sua aplicabilidade permanece limitada pela baixa prevalência da mutação G12C no PDAC (inferior a 2% dos casos)². Inibidores pan-RAS no câncer de pâncreas: dados clínicos emergentes No PDAC, KRAS atua como evento fundador e permanece essencial para a manutenção tumoral ao longo de toda a história natural da doença. Clinicamente, o PDAC apresenta sobrevida global mediana inferior a 12 meses na doença metastática e taxa de sobrevida em 5 anos próxima a 1%, configurando um dos cenários mais desafiadores da oncologia⁴. Avanços recentes incluem o desenvolvimento de inibidores pan-RAS, capazes de bloquear múltiplas variantes mutantes de KRAS. Entre esses agentes, destaca-se o daraxonrasibe (RMC-6236), desenvolvido pela Revolution Medicines. Em estudos clínicos de fase 1/2 envolvendo pacientes com tumores sólidos KRAS-mutados, incluindo PDAC previamente tratado, o daraxonrasibe demonstrou taxa de controle de doença em torno de 90% e respostas parciais próximas a 30% nos pacientes com mutação em KRAS G12X, com duração de resposta superior a 6 meses em parte dos casos⁵. Esses resultados forneceram base para o desenvolvimento de um estudo de fase 3⁶. Bloqueio da via RAS e prevenção de resistência tumoral Dados pré-clínicos recentes avaliaram uma estratégia de bloqueio funcional da via RAS, combinando daraxonrasibe, afatinibe e o degradador de STAT3 (SD36) em modelos murinos de PDAC KRAS-mutado⁷. Nos modelos tratados com monoterapia, observou-se redução tumoral parcial (40-60%), com controle transitório e recrescimento tumoral precoce, geralmente dentro de 20 a 40 dias após a interrupção do tratamento. Em contraste, a terapia tripla promoveu regressão tumoral completa, com ausência de recidiva por mais de 200 dias, enquanto os grupos controle apresentaram progressão tumoral contínua⁷. Perspectivas terapêuticas no PDAC O conjunto dessas evidências sugere que o benefício clínico pode estar mais relacionado à supressão coordenada da via oncogênica RAS como um todo, do que à inibição isolada de um único ponto da cascata de sinalização. Nesse contexto, estratégias de bloqueio da via RAS emergem como uma abordagem biologicamente racional, com potencial de ampliar o impacto terapêutico não apenas no câncer de pâncreas, mas também em outros tumores KRAS-dependentes. Ainda assim, a relevância clínica definitiva dessa estratégia dependerá de validação em estudos prospectivos randomizados. Referências:

1. Prior et al. Cancer Res. 2020; 80(14):2969-2974.
2. Pant et al. J Clin Oncol 2025; 43, 777.
3. Skoulidis et al. N Engl J Med. 2021; 384(25):2371-2381.
4. Bengtsson et al. Sci Rep. 2020;10(1):16425.
5. Garrido-Laguna et al. J Clin Oncol 2025; 43, 722.
6. Wolpin et al. J Clin Oncol 2025; 43, TPS4230.
7. Liaki et al. 2025; 122(49):e2523039122.