Regime combinado perioperatório é aprovado pelo FDA para tratamento do câncer de bexiga músculo-invasivo

Em 21 de novembro de 2025, a agência norte-americana FDA (Food and Drug Administration) aprovou o uso de pembrolizumabe em combinação com enfortumabe vedotina como tratamento neoadjuvante seguido de tratamento adjuvante após cistectomia em pacientes adultos com carcinoma urotelial músculo-invasivo (MIBC) inelegíveis para quimioterapia à base de cisplatina. A aprovação foi concedida no contexto do programa colaborativo internacional Project Orbis, que envolveu agências regulatórias da Austrália, Canadá, Suíça e Reino Unido. A decisão da agência baseou-se nos resultados do estudo clínico randomizado de fase III KEYNOTE-905/EV-303 que avaliou 344 pacientes com MIBC não tratado previamente, candidatos à cistectomia radical e linfadenectomia pélvica, mas inelegíveis ou que recusaram quimioterapia com cisplatina. Os pacientes foram randomizados para receber enfortumabe vedotina associado a pembrolizumabe antes e após a cirurgia (3 ciclos da combinação neoadjuvante e 6 ciclos adjuvantes), seguido de pembrolizumabe como agente único (até a conclusão de 14 ciclos de imunoterapia adjuvante), ou cirurgia isoladamente. O estudo também contemplava um braço com pembrolizumabe monoterapia perioperatório, porém foi encerrado precocemente por futilidade. A mediana de idade dos pacientes foi de 73 anos, 78% eram do sexo masculino e 57% apresentavam ECOG 0. Em relação ao estadiamento, 18% eram T2N0, 77% T3/T4aN0 e 4,9% T1-T4aN1. Entre os 281 pacientes inelegíveis para cisplatina, 72% tinham clearance de creatinina basal entre 30 e 59 mL/min, 17% apresentavam ECOG 2, 21% tinham perda auditiva grau ≥ 2, 3,9% insuficiência cardíaca classe III da NYHA e 13% preenchiam mais de um critério de inelegibilidade para cisplatina. Quanto ao subtipo histológico, 91% apresentavam carcinoma urotelial puro, 4,4% carcinoma urotelial com diferenciação escamosa, 2,6% com diferenciação glandular e 2% com outras variantes histológicas. Na população total, 149 pacientes (88%) do braço combinado e 156 pacientes (90%) do braço cirurgia primária foram submetidos a cistectomia radical e linfadenectomia pélvica. A mediana de sobrevida livre de eventos, desfecho primário do estudo, não foi alcançada no grupo tratado com a combinação versus 15,7 meses no grupo controle (HR=0,40; IC de 95%: 0,28-0,57; p<0,0001). A sobrevida global, desfecho secundário, também foi superior na combinação, com mediana não alcançada versus 41,7 meses (HR=0,50; IC de 95%: 0,33-0,74; p=0,0002). A taxa de resposta patológica completa também foi superior no braço combinado (57,1% versus 8,6%; p<0,0001). O perfil de segurança observado foi consistente com estudos prévios de enfortumabe vedotina e pembrolizumabe no câncer urotelial avançado, com destaque para eventos adversos imunomediados (pneumonite, colite, endocrinopatias) e reações cutâneas, além de neuropatia periférica e hiperglicemia.